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            【國際論壇】臭氧療法在治療COVID-19中的應用

            2020-09-04 10:44:26 醫用臭氧治療儀_三氧治療儀_內熱式針灸治療儀_內熱針治療儀-前沿醫療 閱讀

             臭氧療法在治療COVID-19中的應用


            作者介紹

            作者:西爾維婭·梅內德斯-塞佩羅1,何塞·安東尼奧·馬奎斯2,阿爾貝托·赫爾南德斯-馬丁內斯3,弗蘭西斯科·哈維爾·伊達爾戈·塔里翁4,何塞·巴埃薩-諾西5

            1 – 科學顧問,美國佛羅里達

            2 – 西班牙比戈市克拉羅診所

            3 – 西班牙伊比薩島羅薩里奧圣母醫院麻醉及復蘇部

            4 – 西班牙圣安東尼奧·穆爾西亞天主教大學臭氧治療與慢性疼痛主席

            5 – 西班牙瓦倫西亞大學醫學與外科學院

            通訊作者:西爾維婭·梅內德斯-塞佩羅,電話:+17866263684,郵箱:silvia30102005@yahoo.es。

            2020年8月12日發表于《神經學及神經重癥監護雜志》。

            摘要及關鍵詞

            自2019年12月以來,導致新冠肺炎的SARS-Cov2病毒在全球范圍內傳播、流行,目前尚無特定的治療方法。每個患者的感染情況有所不同,個別病例在感染10天后有致命的現象。已知該病毒會引起急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)。細胞因子風暴被認為是ARDS和多器官衰竭的主要原因之一。由于SARS-CoV2感染的高致死性及其經濟和社會影響,因此有必要尋求新的治療方法。現已證明,臭氧療法可顯著改善缺血組織的血流量和氧合作用。同樣,臭氧可以在Nrf2和NF-κB因子之間達到平衡,從而調節氧化應激和促炎性細胞因子的表達。在臨床研究中,臭氧在治療肺血管疾病中具有重要作用。今天,臭氧療法代表了整合標準療法以實現體內平衡的最實用方法。因此,鑒于于臭氧的治療作用,可以提出作為SARS-CoV-2的輔助療法。三個隨機對照試驗(NCT04359303,NCT04370223和NCT04444531)正在等待西班牙的分類,批準和啟動。還有一個在伊朗(IRCT20190618043923N4),意大利兩個(NCT04366089和NCT04388514)試驗已經在一個月前啟動。

            【關鍵詞】2019冠狀病毒病,免疫調節,NF-Kb, Nrf2, 氧化應激,臭氧治療

            背景介紹

            根據世界衛生組織(世衛組織)的說法,病毒性疾病不斷出現,對公共衛生構成了嚴重的問題。2019年12月31日,世界衛生組織駐中國代表處首次接到了原因不明的下呼吸道感染的流行病報告。這種新病毒稱為SARS-CoV-2,病因是“ COVID-19” ,即“ 2019年冠狀病毒病”首字母縮寫。這些患者中許多都迅速惡化,需要插管和靠設備呼吸,死亡率約為3.7%,目前尚無有效的治療方法。預防是最好的選擇,治療策略是先處理感染病例,旨在減緩病毒在社區內的傳播速度。

            新冠肺炎已知具有兩種綜合征的特征:

            巨噬細胞活化綜合征:一種威脅生命的并發癥,特征是高細胞因子血癥(細胞因子風暴)并伴有多器官衰竭。它的特征是T淋巴細胞和巨噬細胞不受控制地激活和增殖,作為內皮損傷引起廣泛的組織損傷,導致微血栓的產生。實驗室發現白細胞,血小板和血紅蛋白減少異常,證據就是高水平的轉氨酶,鐵蛋白的顯著增加和血管內凝血激活。這場風暴的主角主要是白細胞介素6(IL-6),它可以促進B淋巴細胞的分化。細胞因子風暴還刺激急性期蛋白的產生,并進一步在溫度調節,骨骼維持和中樞神經系統功能中發揮作用。在發炎性疾病,感染,自身免疫性疾病,心血管疾病和某些類型的癌癥等病例中,白細胞介素(IL-6)都有升高的現象。

            抗磷脂綜合征:這是一種自身免疫系統疾病,臨床表現為反復性靜脈或動脈血栓形成。這也改變了血液的穩態調節。大多數肺炎患者的D-二聚體升高,其他凝血指標異常。還觀察到血小板減少癥,這似乎與預后較差有關。從分析上看,血液中鐵蛋白水平很高。它們似乎對急性炎癥過程有反應。肝酶也傾向于升高。在過氧化氫的存在下,釋放到血液中的鐵離子會產生羥基自由基(芬頓反應)。這是劇毒的,會引起氧化損傷,主要是肺部的,也是全身性的。肺組織損傷會刺激單核細胞-巨噬細胞系統,從而極大地促進炎癥過程。考慮到臭氧治療所有的特性(將在下面進行解釋),建議其可以作為新冠患者的輔助治療。

            臭氧療法及其作用原理

            臭氧(O3)是氧元素的同素異形體,比氧氣多一個原子。它特別不穩定,會自發分解為2個氧原子,這使其很難運輸和存儲。自上世紀初以來,臭氧療法已用于治療,如今人們對臭氧療法的需求日益增長。它的特點是應用簡單,效率高且具有良好的耐受性。國際上對使用臭氧療法產生不良反應的報道將其列為最低發生率,為0.0007%。具有治療劑量的臭氧能夠產生小的,短暫的和可控制的氧化應激反應,該氧化應激反應可激發一組受壓抑的生物學功能而不會引起任何不良反應。臭氧的這種預處理作用能夠重新平衡生物體中令人不安的氧化還原狀態。從生化角度看,當血液暴露于臭氧中幾分鐘后,它會立即與生物流體中存在的不同分子發生反應,即抗氧化劑,蛋白質,碳水化合物,以及優先選擇的多不飽和脂肪酸(克里吉反應),導致形成α-羥基-氫過氧化物,過氧化氫,臭氧化物和醛類(例如4-羥基壬烯醛)。這些重要的信號分子,在調節炎癥,細胞增殖,細胞生長和細胞死亡中起關鍵作用。

            這些烯醛可以激活存在于與Keap-1蛋白結合的細胞質中的核轉錄因子,稱為核因子紅系2相關因子2(Nrf2)。這樣的蛋白質具有-NH2且主要具有-SH基團(Cys273和Cys288),其通過以皮摩爾水平結合烯鍵[例如4-羥基壬烯醛(4-HNE)],引起有利于Nrf2解離的構象變化。然后將其導入細胞核,在與Maf(肌腱膜纖維肉瘤)蛋白質形成異源二聚體后,與DNA上的抗氧化反應元件(ARE)相互作用。因此,各種器官中幾種抗氧化酶(超氧化物歧化酶,過氧化氫酶,谷胱甘肽還原酶,谷胱甘肽S轉移酶,NADPH-醌氧化還原酶,熱休克蛋白70,II期酶和血紅素加氧酶-1)的合成被上調。同樣,減少鐵超載,以及隨后因鐵蛋白升高引起的氧化應激反應。抗氧化劑能力的提高是抵抗慢性氧化應激加劇的典型慢性炎癥的關鍵步驟。哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺氣腫患者,通過臭氧療法治療后,抗氧化反應得到了改善。具體而言,在IgE水平,炎癥反應,呼吸測試和臨床狀況方面均見改善。同樣,在類風濕關節炎患者中,臭氧也發揮了有益作用。

            這種臭氧功效不僅可以通過其對細胞因子控制的作用(IL-1,IL-6和腫瘤壞死因子α-TNFα降低)來體現,也可以重新建立細胞氧化還原平衡。已知活性氧可以充當第二信使,以激活核轉錄因子NF-κB,后者可調節炎癥反應相關基因的表達。Nrf2能夠通過多種機制直接或通過與NF-κB的相互作用來調節炎癥,例如氧化還原穩態的調節和促炎基因的抑制。炎癥會增加局部和全身的活性氧(ROS)水平,而ROS會增強炎癥。Nrf2介導的ROS穩態控制可以打破這種惡性循環。Nrf2通過阻止RNA聚合酶II募集來啟動促炎性細胞因子IL-6和IL-1β的基因轉錄來減輕炎癥。Nrf2維持氧化還原穩態的能力將防止DNA損傷,保護蛋白穩態并改善線粒體功能,同時抑制急性和慢性炎癥。臭氧的抗氧化和抗炎作用涉及Nrf2的活化,因此,Nrf2被認為是臭氧處理功效的關鍵因素。先前的一項研究報道說,臭氧預處理可顯著降低肝臟缺血/再灌注損傷中的NF-κB表達并抑制炎癥反應。臭氧可以在Nrf2和NF-κB之間達到平衡,從而調節促炎性細胞因子的表達,對細胞保護具有重要作用(見下圖)。 

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            臭氧能夠產生小的,暫時的和受控的氧化應激反應。核轉錄因子Nrf2通常以與Keap-1蛋白復合的形式存在于細胞質中。4-HNE(臭氧活性代謝物)與Keap1的Cys151結合并抑制Nrf2的組成型抑制,然后該結構轉位到核中。與Maf結合后,Nrf2與ARE結合并開始合成高度細胞保護性酶(SOD,過氧化氫酶,GSH,血紅素加氧酶-1,HSP等),從而維持氧化還原平衡。NF-κB也是一種氧化還原調節的轉錄因子,參與炎癥,免疫功能,細胞生長和細胞凋亡。在休息時,它以與抑制劑IκB復合的非活性形式存在。在存在氧化應激的情況下,H2O2(臭氧活性代謝物)會激活酪氨酸激酶,從而使IκB磷酸化并使其脫離非活性復合物。異二聚體迅速從胞質溶膠進入細胞核,在那里它調節基因表達,形成新蛋白,例如細胞因子(IL-1,IL-2,IL-6,IL-10,TNF-α),COX-2,iNOS,粘附分子(ICAM),組織因子,免疫調節分子。同時,這兩個途徑通過蛋白質-蛋白質相互作用或次級信使效應在轉錄水平上互相抑制。Nrf2反對促炎細胞因子基因的轉錄上調。Nrf2與包括IL-6和IL-1β在內的炎性細胞因子基因結合,并抑制其轉錄。Nrf2途徑還通過阻止IκB-α的降解來抑制NF-κB介導的轉錄。同時,Nrf2上調編碼抗氧化蛋白的基因的表達。類似地,除其他因素外,NF-κB介導的轉錄通過減少ARE基因轉錄來降低Nrf2激活。因此,可以認為臭氧參與了這兩個轉錄因子之間的平衡。

            Nrf2,核因子類紅細胞2相關因子2;Keap1,類Kelch類紅細胞衍生蛋白;Maf,肌腱膜纖維肉瘤;ARE,抗氧化劑反應元件;HO-1,血紅素加氧酶-1;4-HNE,4-羥基壬醛; HSP,熱激蛋白;SOD,超氧化物歧化酶;GSH,還原型谷胱甘肽;H2O2,過氧化氫; TNF,腫瘤壞死因子;COX-2,環氧合酶-2;ICAM,細胞間粘附分子;iNOS,誘導型一氧化氮合酶。

            此外,Nrf2激活劑可能通過激活內在的細胞保護蛋白并抑制促炎介質來減輕Toll樣受體(TLR)介導的異常炎癥。因此,這兩個主要的信號傳導途徑可能相互作用不同,并且可以通過調節其串擾來調節炎癥。TLR激活通過觸發炎癥細胞因子的產生,增強適應性免疫,在針對病原體的炎癥反應的啟動中至關重要。同時,還存在一種負反饋機制,可以防止TLR信號過度激活,否則可能導致慢性炎癥或自身免疫。Nrf2激活會干擾促炎蛋白的表達并抑制炎癥。TLR和Nrf2的相互作用有助于調節炎癥過程。TLR信號傳導與Nrf2-Keap1途徑之間的聯系可作為通過炎癥調節免疫調節與氧化應激反應之間的橋梁。現已證明,臭氧預處理可通過阻斷腎臟缺血/再灌注損傷中TLR4-NF-κB途徑的活化來改善腎臟炎癥和損害。此外,臭氧顯著降低了TNF-α,IL-1β,IL-6,ICAM-1(細胞間粘附分子1)和MCP-1(單核細胞趨化蛋白1)的mRNA水平。另一方面,事實證明,醫用臭氧在體外可有效抵抗病毒,細菌,真菌和孢子,破壞細胞膜和包裹病毒。 

             臭氧療法及其在新冠肺炎患者治療中的積極作用

            有利于新冠肺炎患者正向發展的臭氧療法的治療效果包括:

            臭氧改善氧代謝,增加細胞氧合能力。由于2,3-DPG的活化,改善了己糖-單磷酸酯的分流,它通過與血紅蛋白(Hb)的β-鏈結合,導致Hb解離曲線的向右側移動。這增強了缺氧組織中氧氣的釋放。紅細胞糖酵解途徑的改善也顯著增加了其ATP含量,恢復了紅細胞膜的彈性,從而改善了血液流變學和毛細血管現象。臭氧處理可顯著改善缺血組織的血流量和氧合作用。這是由于一氧化氮(NO),S-亞硝基硫醇與一氧化碳(CO)結合并釋放了前列環素。不同的臨床前和臨床研究證明了臭氧在調節NO水平中的作用及其在保護血管內皮細胞中的重要性。

            臭氧能夠誘導干擾素和相關細胞因子的釋放和調節。此外,還可以刺激抗氧化劑防御系統,抵消新冠患者遭受的過度炎癥,細胞因子風暴和氧化應激狀態。這是通過增加Nrf2因子并恢復細胞氧化還原平衡來實現的。還可以通過增加CO和膽紅素的釋放來激活血紅素加氧酶-1(HO-1),這有助于減少炎癥。一些臨床前和臨床研究報告證實了促炎細胞因子如IL-1,IL-6,TNFα以及ICAM-1,MCP-1等的減少。臭氧能夠調節外周血中的吞噬細胞,以及信使如何激活免疫應答從而導致治療性生物學效應的機制。這將對新冠肺炎感染有非常積極的影響。炎癥反應是嚴重SARS-CoV-2感染的標志,細胞因子風暴可導致這些患者死亡。臭氧療法的保護作用是通過調節其含炎性小體的含吡啶結構域3(NLRP3)的核苷酸結合寡聚結構域樣受體,增強Nrf2的抗氧化活性和抑制細胞凋亡來實現的,具有抗炎特性。NLRP3炎性小體是先天免疫系統的重要組成部分,可響應微生物感染和細胞損傷,介導caspase-1激活和促炎細胞因子IL-1β/ IL-18的分泌。另一方面,SARS-CoV-2激活Toll樣受體(例如TLR4)會導致生化級聯反應,首先是被caspase-1切割的pro-IL-1形成,然后是炎性體的激活。IL-1分泌在巨噬細胞外,介導肺部炎癥,發燒和纖維化,并引發嚴重的呼吸系統疾病。已經證明,臭氧預處理可通過調節TLR4-NF-κB途徑保護大鼠腎臟免于再灌注損傷。

            新冠肺炎患者由于粘度增加和紅細胞聚集等原因而患有微血栓。臭氧具有抗血小板作用,增加一些前列環素(如PGI2)導致血管舒張,并調節抗凝血酶III 。所有這些作用,加上更好的血液循環,可以幫助減少這些患者出現的高凝現象。

            臭氧可以通過控制Nrf2來平衡細胞的氧化還原狀態,從而阻止病毒的復制能力。SARS-CoV-2細胞的進入取決于血管緊張素轉換酶2(ACE2)和跨膜蛋白酶絲氨酸2(TMPRSS2)。SARS峰值蛋白S將附著在ACE2上。附著于ACE2后,病毒進入需要S蛋白引發,這是通過TMPRSS2切割S蛋白來完成的。TMPRSS2活性對于病毒在受感染宿主中的傳播和發病機制至關重要,并且已經研究了TMPRSS2抑制劑作為SARS-CoV-2的潛在治療靶標。Nrf2激活劑通過抑制TRMPSS2抑制病毒進入,從而在減少病毒發病機理中起著重要作用。Nrf2激活劑可能提供多種方式來重新控制重要途徑,從而增加耐藥性并減慢病毒復制。使用NRF2激活劑后,人肝源性HepG2細胞中ACE2 mRNA下調了3.5倍,而TMPRSS2下調了2.8倍。與Nrf2 + / +小鼠相比,Nrf2-/-小鼠肺損傷的加劇與炎癥細胞因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)的肺表達增加以及肺抗氧化劑和解毒酶的減少有關[57]。此外,在Nrf2 + / +小鼠中用Nrf2-ARE誘導劑蘿卜硫烷進行的預處理顯著減弱了呼吸道合胞病毒(RSV)誘導的支氣管肺部炎癥,上皮損傷和肺病毒表達。該研究的結果證實了氧化應激與RSV發病機理有關,并為Nrf2-ARE作為抵抗RSV疾病的宿主防御機制的重要調控作用提供了令人信服的證據。另一項研究發現,Nrf2表達水平與鼻上皮細胞內甲型流感病毒的進入和復制之間存在反比關系。響應于實驗性應用的機械通氣,與Nrf2 + / +小鼠相比,在Nrf2-/-中發現了更高水平的肺泡和血管通透性以及炎癥反應。在小鼠中,Nrf2缺乏癥引起卵白蛋白驅動的氣道炎癥增強和反應過度。在這項研究中,相對于Nrf2 + / +小鼠,Nrf2-/-小鼠過敏反應的增強與更明顯的肺粘液細胞增生,嗜酸性細胞浸潤,Th2細胞因子IL-4和IL-13的增加以及多種抗氧化劑的抑制有關 。在實驗性膿毒癥模型中,Nrf2缺乏癥增加了小鼠抵抗細菌內毒素(LPS)和盲腸結扎以及穿刺誘導的敗血性休克的炎癥和死亡率。這表明Nrf2是敗血癥的新型修飾物,可通過啟動適當的先天免疫應答來確定存活率。因此,數據表明,Nrf2-ARE激活劑對LPS誘導的炎癥具有保護作用,并表明其對介入性敗血癥綜合征的潛在治療作用。考慮到臭氧會刺激Nrf2,這可能是阻止內源性新冠病毒再復制的重要生理機制,可通過下調ACE2和TMPRSS2阻止SARS-CoV-19受體的接觸,從而使病毒進入細胞的能力失活。用臭氧療法實現的細胞氧化還原狀態的重新平衡在誘導單核細胞和淋巴細胞中細胞因子合成以及釋放HO-1和熱激蛋白(它們是免疫系統的有效激活劑)方面也很重要。 

            結論

            總而言之,臭氧療法的積極方面是激活多種防御機制的能力,這些防御機制可以重新恢復正常的氧化還原系統并調節NFκB/ Nrf2途徑。今天,臭氧療法代表了整合標準療法以實現體內平衡的最實用方法。因此,鑒于臭氧的治療作用,提出它可以作為SARS-CoV-2的輔助治療。三個隨機對照試驗(NCT04359303,NCT04370223和NCT04444531)正在西班牙等待分類和啟動批準,一個在伊朗(IRCT20190618043923N4),另外兩個(NCT04366089和NCT04388514)在一個月前已在意大利開始啟動。

            臭氧療法可以用于新冠肺炎的治療。

            臭氧可以在Nrf2和NF-κB之間達到平衡,調節氧化應激和促炎細胞因子。

            臭氧可消解過度炎癥,細胞因子風暴和氧化應激。

            臭氧可改善氧代謝,血流和缺血組織的氧合作用。

            其他

            西爾維婭·梅內德斯-塞佩羅,構想稿件,起草,編輯和修訂草稿。 

            何塞·安東尼奧·馬奎斯,阿爾貝托·赫爾南德斯-馬丁內斯,弗蘭西斯科·哈維爾·伊達爾戈·塔里翁,何塞·巴埃薩-諾西等對論文草稿進行構想和嚴格審查。 

            所有作者均已批準手稿的最終版本。

            所有作者聲明他們沒有利益沖突。

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            【免責聲明】本論文版權歸原作者所有,僅供學術交流用,我們尊重原創,如有侵權,請聯系我們刪除。 


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